M13A 技术指导原则有关事项的说明

一、M13A 技术指导原则在我国实施的背景是什么？

我国作为 ICH 管委会成员，积极参与协调国际不同国家地区药品注册技术标准和规范。ICH《M13A：口服固体速释制剂的生物等效性》（以下简称 M13A 技术指导原则）是 ICH首个专门针对仿制药的协调议题，其主要协调结果是依据仿制药生物等效性风险，决定开展生物等效性试验（BE）的饮食条件等。2019 年，ICH 成立 M13 专家组，并于 2024 年 7月正式发布 M13A 技术指导原则。各成员国药品监管机构均需调整各自现行技术要求，以遵循 M13A。对照 M13A 指导原则要求，我国及美国将对一些低风险的品种采取一项 BE试验，欧盟、日本等国家和地区也将根据各自情况进行相应调整，以促进仿制药研发审评标准全球协同一致。

二、M13A 技术指导原则对生物等效性研究技术要求的变化有哪些？

随着科学认识的不断进步，依据全球积累的仿制药研发及监管经验，M13A 技术指导原则提出基于风险的方式，从制剂处方工艺、食物影响等五个维度评估，如果一种饮食条件（如空腹）下生物等效，外推至另外一种饮食条件（如餐后）时，不等效风险较低，即可仅在一种饮食条件下开展 BE试验；如果预期联合使用影响胃内 pH 的药物（如质子泵抑制剂），会对药物吸收产生影响，则需增加合用 pH 调节药物的 BE 试验。以上调整是ICH 基于科学考虑和综合评估达成的成果，低风险制剂开展一种敏感饮食条件下的生物等效性研究，体现了监管科学性，不会影响仿制药质量。

此外，根据实践积累，M13A 技术指导原则技术要求更加细化、规范。例如，增加多个参比制剂的试验设计，减少仿制药跨区域提交注册申请负担；规范 BE 统计数据集的要求，数据剔除需有依据及证据，且在样品分析前进行；明确应提交注册申请制剂所有相关 BE 研究数据，避免选择性使用数据。

实施 M13A 技术指导原则是仿制药高质量发展的要求，我国实施 M13A 技术指导原则后，将强化BE 试验质量风险控制，全面完整地评估制剂等效性。

三、M13A 技术指导原则实施后如何过渡？

实施 M13A 技术指导原则后，新受理及在审的品种即可适用 M13A 技术指导原则。

12  个月过渡期是指已按照既往临床试验方案和统计分析计划开展 BE 试验，但尚未提交注册申请的品种，无需修改方案重新开展试验，在 12 个月内提交注册申请后，仍可按照原技术标准进行审评。

已按照原技术标准备案的品种，如拟按照 M13A 技术指导原则要求开展试验，可在备案平台提交修改后方案，提交注册申请时，提交“方案修订说明” 即可。无需重新备案。

提交注册申请时，如按照 M13A 仅开展一种饮食条件下BE  的，需在申请表“其他特别申明事项” 中明确注明“按照M13A 技术指导原则低风险品种”。

四、申请人如何使用“低风险制剂清单”指导研发？

我国 M13A 技术指导原则实施后，与原技术标准相比，对开展 BE 试验的饮食状态要求发生变化。为指导申请人按照 M13A 技术指导原则要求设计试验，公告实施时，药审中心将公布低风险制剂清单，推荐低风险品种开展 BE 试验的饮食状态。申请人可根据 M13A 技术指导原则，同时参考公布的低风险制剂清单进行研究；对于清单外品种或无法自行研判生物等效性风险的，申请人经充分研究后认为属于低风险的，可向药审中心提出 III 类沟通交流会议申请，提交生物药剂学特征、原料药 BCS 分类、其他监管机构的BE 指导原则、食物影响等支持性资料及与参比制剂处方差异、体外溶出、预 BE 等初步研究数据，并在申请表“会议目的（简要说明）”中明确“按照 M13A 技术指导原则判定风险”。