在临床试验中，实验室检查是监测受试者安全和研究药物安全性的重要手段。当检测指标超出正常参考范围时，研究者需要判断该异常值是否具有临床意义（Clinically Significant，CS），并进一步决定是否作为不良事件（Adverse Event，AE）报告。笔者通过参考国内外指南和文献，并结合工作实践，对实验室检查异常值临床意义的判断的常用原则、健康人与患者试验的差异以及CS异常的AE报告进行初步的探讨和思考，希望对大家有所帮助。
•具有临床意义的异常（Clinically Significant, CS）：指实验室指标异常可能提示潜在疾病、药物毒性或需要医疗干预，其后果可能影响受试者健康或试验安全。
•无临床意义的异常（Non clinically Significant, NCS）：指异常虽偏离参考范围，但经综合评估被认为不会对受试者健康构成威胁，可由基础疾病、生理波动或检测误差解释。
判断实验室检查异常是否具有临床意义不仅取决于数值大小，还需结合临床症状、时间关系及医学处理等因素，临床试验中，研究者通常从以下6个维度综合分析实验室异常是否具临床意义：
•异常程度：例如转氨酶升高≥3×ULN、血红蛋白下降≥2 g/dL等重大偏离，往往提示潜在肝损伤或贫血风险。
•变化趋势：持续升高/下降往往比单次波动更具意义；需要关注趋势而非单一值。
•与基线比较：相对受试者基线的明显偏移更能反映变化，尤其在患者试验中常用基线倍数或变化量。
•是否伴临床症状：例如异常伴乏力、黄疸、心悸、少尿等症状，更可能具有临床意义。
•是否与研究药物相关：考虑用药时序，是否出现“用药后异常、停药后改善、再用药再现”的时间关系。
•是否引发医学行为：如停药、减药、治疗或住院等。若异常导致医学干预，通常判定为CS并报告AE。
张强等在《临床试验中异常值有无临床意义的若干思考》中也指出研究者需结合实验室结果、受试者状况以及临床判断来综合评估异常的医学意义，而不仅是数值偏差。
健康志愿者（PhaseI）和患者试验（Phase II/III）在CS判断上的差异主要体现在基线状态、异常容忍度和临床处理策略。
维度 | 健康志愿者试验 | 患者试验 |
基线状态 | 指标基本正常，轻微异常也需警惕 | 常存在基础疾病或治疗影响，允许一定波动 |
异常容忍度 | 容忍度低，偏向保守判断为CS并处理 | 强调趋势和临床后果，可解释的轻度异常可视为NCS |
AE记录 | CS异常大多报告为AE，即使无症状 | 需结合症状、干预和背景决定是否报告AE |
张强等在文中通过对64项检测数据分析发现，健康志愿者组的CS异常大多报告为AE，而患者组有些CS异常仅在实验室数据中记录，因基础疾病或已知治疗因素解释合理而未报告AE。
国际指南（ICHE2A、FDA IND Safety Reporting）指出，是否报告AE应基于异常的临床后果和因果关系。具体来说：
需要报告AE的情形：
•CS异常伴随明显症状或体征，如乏力、黄疸、心悸、出血等；
•异常导致对研究药物的调整（停药、减量、延迟给药）或引发治疗、住院、加检等医学干预；
•研究者认为异常与研究药物存在可能或确定的因果关系，尤其在健康志愿者中；
•申办方或方案/SOP规定所有CS异常都必须上报AE。
可以不将CS异常作为AE上报的情形：
•异常可由基础病、合并用药或非研究药物因素充分解释，且未出现新症状；
•数值偏离轻度、短暂且很快恢复正常，不影响受试者健康，也未引起医学干预；
•试验方案中已明确某些波动为预期现象，例如CKD患者肌酐轻度升高；
•CS异常仅作为疗效指标出现，如血红蛋白下降提示药物疗效，不作为AE上报。
张强等在其文中认为，判断为CS并非必然要报告AE，关键看是否影响受试者安全和药物安全性评估。
•作为临床意义判断的第一责任人，根据医学知识和受试者情况综合判断；
•在CRF中记录CS/NCS判断及依据，必要时在AE页面填写事件详情；
•若判定CS但不作为AE报告，需在CRF中提供充分医学解释。
•核查实验室结果在CRF中是否完成CS/NCS填写，并检查是否存在漏报AE；
•依据方案/SOP提醒研究者按预设阈值和标准统一判断；
•如发现CS异常未记录AE或记录不一致，及时与研究者沟通纠正。
•对研究者的CS判断进行医学审阅，关注高风险异常和趋势；
•制定或更新CS判断标准表和流程图，确保多中心试验的一致性；
•参与重大异常的决策，如药物性肝损伤、QTc延长或严重电解质异常等；
实验室检查异常是否具有临床意义，需要综合数值、趋势、症状、干预和因果关系评估。健康志愿者试验应更为保守，轻度异常也需关注；患者试验应结合基础病和整体医学判断。判断为CS后并非必须记录AE，关键看是否影响受试者健康或与研究药物相关。研究者、CRA与医学监查员应协同工作，建立明确标准和记录流程，以确保试验数据的科学性和合规性。
1.张强, 单爱莲.临床试验中异常值有无临床意义的若干思考.中国临床药理学杂志, 2017, 33(17): 1615-1617。
2.ICH E2A. Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting.
3.ICH E6(R2). Good Clinical Practice. 2016.
4.FDA. Guidance for Industry: Safety Reporting Requirements for INDs and BA/BE Studies. 2012.
5.EMA. Guideline on Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting (CPMP/ICH/377/95).
