人乳头瘤病毒疫苗临床试验技术指导原则（修订版征求意见稿）

一、概述

人乳头瘤病毒（HPV）属于乳头瘤病毒科，为嗜上皮组织的无包膜双链环状DNA病毒，主要通过性接触或密切接触传播。根据致癌潜力分为高危型和低危型。高危型持续感染（PI）可引起子宫颈、肛门、外阴、阴道及头颈等部位的癌前病变或癌症，包括HPV16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59/68；低危型主要引起肛门-生殖器疣和复发性乳头瘤等良性病变，主要包括HPV6/11/42/43/44等。HPV自然感染一般局限于粘膜上皮层，绝大多数为无症状的一过性感染，通常不会引起强烈的免疫反应。少数HPV持续感染组织学表现可能经历从低级别鳞状上皮内病变（LSIL，包括持续感染和轻度子宫颈上皮内瘤变[CIN1]）、高级别鳞状上皮内病变（HSIL，包括中度子宫颈上皮内瘤变[CIN2]和重度子宫颈上皮内瘤变[CIN3]）到癌症。

HPV感染所致疾病负担重，严重威胁人类健康。研究发现HPV与全球约4.5%的癌症新发病例相关，其中子宫颈癌所占比例最高。约100%的子宫颈癌、88%的肛门癌、65%~70%的阴道癌、50%的阴茎癌、40%以上的外阴癌等均与高危型HPV持续感染有关。通常子宫颈LSIL需随诊观察，HSIL和原位腺癌（AIS）需进行消融性治疗或切除性治疗，如发展至子宫颈癌则需制定手术、放疗或化疗的个性化综合治疗方案。外阴、阴道、肛门等部位的癌前病变及癌症治疗原则大体上与子宫颈类似。此外，HPV所致生殖器疣在人群中的发生率约1%。

接种疫苗是预防HPV感染所致疾病最为经济、有效的手段。为指导药品注册申请人（简称申请人）规范研发HPV疫苗，加快相关产品的上市，特制定本指导原则。

二、适用范围

HPV主要衣壳蛋白L1的五聚体结构具有明显的抗原性且是免疫细胞清除HPV的主要靶点，以其作为靶抗原刺激机体产生特异性体液免疫反应的预防用病毒样颗粒（VLP）疫苗已经取得了成功。本指导原则适用于拟在中国上市注册、以HPV主要衣壳蛋白L1组装为VLP的预防用疫苗；其他类型的预防用HPV疫苗（如以次要衣壳蛋白L2为靶点的预防用疫苗、嵌合VLP疫苗等）根据具体情况也可参考。本指导原则不适用于治疗性HPV疫苗。随着科学认识的不断深入，以及相关研究数据的积累，本指导原则的内容将不断完善和适时更新。

三、总体考虑

（一）适应症

子宫颈癌在HPV感染相关的新发癌症病例中占比最高(>80%），肛门癌、外阴癌、阴道癌等占比较低，一般情况下覆盖高危型别的HPV疫苗适应症首选子宫颈癌。覆盖低危型别的HPV疫苗可选择生殖器疣适应症。根据适应症的不同，研发策略存在差异。

鉴于子宫颈癌在HPV相关癌症中的重要性，本指导原则主要阐述在女性人群中以子宫颈癌为适应症的临床试验考虑，女性人群其他适应症可参考执行。

男性人群通常以生殖器疣、肛门癌等为适应症，试验设计及评价标准可参考女性人群。由于导致生殖器疣、肛门癌的HPV型别、致病机制等存在差异，原则上应分别考虑。目前已上市HPV疫苗一般在男-男性行为或免疫缺陷等高危人群中评估疫苗针对肛门癌的有效性；在所有受试人群中评估疫苗针对外生殖器病变（包括生殖器疣、阴茎/会阴/肛周上皮内瘤变〔PIN1、PIN2、PIN3〕等）的有效性。

（二）组织病理学终点

从HPV感染进展为子宫颈癌通常需要10~20年。CIN2、CIN3和AIS分别是子宫颈鳞状细胞癌和腺癌的癌前病变，也是子宫颈癌筛查时的治疗指征，可作为HPV疫苗预防子宫颈癌的替代终点。与之类似，高级别外阴上皮内瘤变（VIN2、VIN3）、高级别阴道上皮内瘤变（VaIN2、VaIN3）可作为预防外阴癌和阴道癌的替代终点；肛门上皮内瘤变（AIN1、AIN2、AIN3）可作为预防肛门癌的替代终点。

综上，HPV疫苗保护效力试验一般使用以下病理学终点或复合终点结合病毒检测和分析来评估有效性：生殖器疣；CIN2、CIN3、AIS或子宫颈癌；VIN2、VIN3或外阴癌；VaIN2、VaIN3或阴道癌；AIN1、AIN2、AIN3或肛门癌；PIN1、PIN2、PIN3。

（三）研发策略

1.型别选择

HPV感染型别的分布在不同地区、不同人群以及不同级别的子宫颈病变中有所差别。全球范围内子宫颈癌患者中常见的HPV感染型别为16/18/45/33/58/31/52等。病变严重程度高的患者中HPV16/18的比例显著高。研究发现约70%的子宫颈癌与HPV16/18有关（其中约60%由HPV16导致，约10%由HPV18导致）。我国子宫颈癌患者中常见的HPV感染型别为16/18/52/58/33/31等。与全球数据相比，除HPV16/18外，HPV52/58在我国子宫颈癌中起着比较重要的作用。

与子宫颈癌类似，在HPV阳性的肛门癌、外阴癌、阴道癌、阴茎癌、头颈部癌中HPV16/18所占比例约为64%~87%。此外，90%的生殖器疣由HPV6/11引起。

申请人应根据我国HPV型别分布的流行病学、致癌潜力等特征以及临床需求，合理选择疫苗覆盖型别。鼓励优先考虑覆盖我国子宫颈癌、肛门癌等患者中常见的HPV高危型别。研发更高价次疫苗时应确保不影响主要型别（如HPV16/18型）在HPV感染所致疾病中的有效性。

2.疫苗迭代

本指导原则所指第一代疫苗是申请人首次研发的HPV疫苗，原则上获得以组织病理学为终点的保护效力数据。迭代疫苗是指申请人基于上一代疫苗研发，除改变HPV型别覆盖范围和适当调整抗原剂量外，抗原设计、生产设备/设施、制剂处方、生产工艺、工艺过程控制、质量标准、质量研究等应与上一代疫苗原则上相同或高度相似。

如存在多次迭代的情况，上一代疫苗是指与迭代疫苗价次、型别、制剂处方等最为接近的疫苗。

针对HPV迭代疫苗研发是否可以简化临床试验，需结合药学、非临床和早期临床试验等数据以及上一代疫苗数据的支持程度，具体问题具体分析。

3.目标人群

HPV感染主要通过性接触传播，其感染率高低与人群年龄和性行为习惯密切相关。目标人群的选择应依据我国人群HPV感染的流行病学特征来确定。

性活跃女性子宫颈部位HPV感染率最高，故已上市HPV疫苗一般以16或18岁以上的女性作为保护效力研究的主要人群（起始年龄与不同社会文化环境下首次性行为年龄、法律法规、伦理因素等有关）。一般情况下，随着年龄增长子宫颈HPV感染率明显下降。考虑到我国女性HPV感染的流行病学特征，如申请人拟将大龄女性纳入疫苗免疫的目标人群，则建议保护效力试验样本量估算时应充分考虑该人群，以获得针对其的保护效力直接证据。未开始性生活的女性接种HPV疫苗将获得最佳的预防效果。因此，世界卫生组织（WHO）将性行为活跃之前的9~14岁女性作为接种HPV疫苗的主要接种对象。

针对HPV感染所致其他疾病，也应依据其流行病学特征确定疫苗免疫的目标人群，并选择相应的临床试验受试人群。

四、临床试验设计和评价

（一）探索性临床试验

首次临床试验应涵盖目标人群各年龄层，原则上应按照成年人、未成年人的顺序逐步开展，并在获得成年人的初步研究数据后再启动未成年受试者入组。一般情况下，早期临床试验无需对受试者进行组织病理学、细胞学、HPV核酸和血清学状态等筛查，但需排除妊娠期女性或研究期间有妊娠计划的女性及哺乳期妇女，建议选择灵敏度更高的妊娠检测方法和试剂。

Ⅰ期临床试验重点考察安全性。试验疫苗可选择安慰剂或阴性对照，如引进新的佐剂或佐剂系统，必要时可增设佐剂或佐剂系统对照。迭代疫苗也可增设上一代疫苗作为对照，以探索新增型别是否显著增加其安全性风险。早期临床试验应采取合理措施保证受试者安全，如由低到高剂量的顺序开展；控制受试者入组速度；人群、剂量组间根据试验疫苗的创新程度设立充足的安全性观察期等。

早期临床试验征集性不良事件和实验室检测指标应根据试验疫苗自身特性、受试人群特点、非临床研究结果提示的安全性风险以及同类产品临床试验或上市后监测到的安全性风险信息确定。实验室检测通常在每剂接种后早期（第3或4天）开始，如出现异常，应加大检测频率并延长随访时间直至恢复正常。系统安全性观察应至少覆盖至全程免后1个月，必要时（如引进新的佐剂或佐剂系统）应延长系统性观察时间并确保足够的监测频次。长期安全性观察应至少覆盖至全程免后6个月。建议自早期临床试验开始监测新发自身免疫性疾病等相关安全性风险信号，并收集临床试验期间发生的妊娠事件及其结局。对新生儿的随访主要关注新生儿出生缺陷或先天畸形，随访时间应根据具体情况合理设置，具有创新性质的HPV疫苗建议至少随访至出生后12个月。

Ⅱ期临床试验应结合非临床研究结果、研发平台数据，既往同类产品研发和使用经验，以及试验疫苗Ⅰ期临床试验结果，合理确定免疫剂量、免疫程序（剂次、间隔）、抗原配比等探索研究。在采用价次、型别、抗原含量和制剂处方等最为相近的已上市疫苗对照的基础上，也可考虑与申请人自行研发的上一代疫苗（如适用）进行免疫原性比较（鼓励开展免疫原性非劣效比较），以遴选合适的免疫剂量和程序及抗原配比。值得注意的是，增加型别覆盖范围追求边际效益的前提是确保HPV16/18等重要抗原型别的有效性，因此高价次HPV疫苗应尤其重视抗原配比研究。

免疫剂量、程序的探索主要在成年人群中进行（必要时也可在未成年人中开展），建议尽早关注免疫原性评价指标的选择，并建立、验证评估抗体水平的分析方法。

参照既往疫苗的研发经验，建议关注不同目标人群间由于生理状态不同而造成的免疫应答差异；推荐以末次免后14天和/或28天的抗体水平作为免疫原性终点，并自早期临床试验开始考虑免疫持久性探索。

（二）确证性临床试验

1.试验设计

1.1第一代疫苗

第一代疫苗应开展随机、双盲、安慰剂对照设计的确证性保护效力试验。基于伦理考虑，安慰剂组受试者在研究结束后应补种HPV疫苗。同时，研究者应确保所有受试者定期进行相关筛查，以便及时发现异常和进行医疗干预，保护受试者权益。

确证性保护效力试验一般在性行为活跃的女性中开展，考虑到不同年龄人群流行病学及免疫应答能力的不同，建议受试者按年龄分层均衡入组。为真实反映HPV疫苗预期使用情况，一般不把组织病理学、细胞学、HPV核酸和血清学状态列为入选/排除标准，但如果受试者正处于或既往感染试验疫苗所含HPV型别，则不被计入该型别的有效性评估中。

因此，确证性临床试验入选/排除标准对既往子宫颈HPV检测史、细胞学检查史、组织活检史，以及HPV相关子宫颈、阴道、外生殖器或肛门病变、癌症史的要求较早期临床试验更为严格，且所有受试者均需采集基线样本进行HPV核酸检测、基因分型及血清抗体检测用于后续有效性评估的人群划分，必要时可能还需进行基线组织病理及细胞学检查。

现阶段第一代疫苗应以CIN2、CIN3、AIS或子宫颈癌等组织病理学改变为主要研究终点进行设计和实施。一般采用事件驱动设计，以试验疫苗所含HPV型别相关（来自与病理切片相同组织块的相邻切片的核酸分型）的CIN2、CIN3、AIS或子宫颈癌等组织病理学改变病例为主要研究终点，当收集到预计的主要终点病例数时进行保护效力分析。因此，保护效力试验的样本量主要由不同HPV型别或型别组合相关主要研究终点的发生率、试验现场既往暴露或感染情况、疫苗预期保护效力水平等决定，同时还应兼顾安全性评价需求。

受试者随机接种试验疫苗或安慰剂后，应按制定的随访计划，开展妇科筛查、子宫颈细胞学检查、HPV核酸检测，必要时行阴道镜检查及子宫颈的组织活检、病理诊断。

临床试验方案需详细规定不同样本采集、处理和检测的标准操作程序，建议设立中心实验室统一制备切片和检测HPV分型，并设立独立的病理学专家组阅片，以确保其标准化和一致性。病理学专家组按事先制定的工作章程对组织切片进行判读，专家组的合意诊断作为研究的最终诊断。研究期间，病理学专家组应对受试者的疫苗接种情况、组织样本的HPV分型、子宫颈搔刮术及其他样本的分型结果保持盲态。考虑到HPV混合感染等因素导致的终点病例诊断的复杂性，建议必要时增设终点判定委员会。

1.2迭代疫苗

迭代疫苗以自行研发的上一代疫苗作为对照时，可不设置安慰剂组。迭代疫苗与上一代疫苗的共有型别可基于免疫原性比较进行有效性评价；新增型别可视为采用了安慰剂对照，试验设计类型基本同第一代疫苗。

考虑到疫苗新增型别所致子宫颈癌等疾病的发病率可能更低，以及PI是导致组织病理学改变，继而诱发肿瘤这一致病机制的重要一环，因此，若上一代疫苗采用公认的组织病理学终点完成保护效力试验，经评估上一代疫苗的保护效力符合上市要求，则可考虑接受迭代疫苗以上一代疫苗组织病理学主要终点相应部位的12个月PI（PI12）申报上市。

考虑到HPV感染具有自限性，不同型别PI12对CIN2、CIN3、AIS或子宫颈癌等组织病理学终点的预测作用尚未完全明确，故以PI12申报上市后，应继续随访以获得针对CIN2、CIN3、AIS或子宫颈癌等组织病理学终点的保护效力数据，并及时提交最终完整的研究报告以充分证实其有效性和安全性。为保证试验的完整性和可靠性，建议成立数据监查委员会（DMC）审阅临床试验过程中收集的有效性和安全性数据，并确保在继续随访过程中的盲态维持。

采取上述研发策略时，临床试验方案需严格制定PI12的定义，包括但不限于采样时间间隔、样本来源、检测方法、是否存在访问缺失等可能影响试验质量的关键要素。一般情况下，PI12定义为在相隔6(±1）个月采集的子宫颈等上一代疫苗组织病理学主要终点相应部位的拭子、活检组织中，连续3次及以上经聚合酶链式反应（PCR）发现同一HPV型别核酸阳性。

迭代疫苗在样本量估算时还需考虑上一代疫苗所含型别对新增型别可能的交叉保护。举例来说，如上一代疫苗含HPV16/18，相较于未接种者，其对HPV31/33/45/52/58感染和相关疾病的交叉保护可能高达30%。

2.保护效力评价

现阶段HPV疫苗的有效性评价采取部分型别组合评价，免疫原性、持续感染与组织病理学改变相结合的模式。通常情况下，HPV疫苗基于不同型别/型别组合分别定义的符合方案有效性（PPE）人群进行主要有效性分析。PPE人群一般是指基线相关型别HPV核酸阴性且血清学阴性、按照程序完成全程接种、开始收集主要终点病例前相关HPV型别核酸阴性、没有严重的方案偏离的人群。除基于PPE人群的保护效力外，还需关注无论入组时或既往是否暴露于试验疫苗所含HPV型别人群的保护效力，以及首剂接种至完成全程接种期间发生的HPV感染或组织病理学改变。

除针对试验疫苗型别相关CIN2、CIN3、AIS或子宫颈癌等组织病理学改变的保护效力外，建议同时探索针对任何型别、任何组织病理学改变程度的保护效力；同步监测相关型别的病毒学持续感染指标和免疫原性指标；收集突破病例，分析组织病理学终点和病毒学/免疫原性指标的相关性。

2.1第一代疫苗

参照已上市HPV疫苗以及HPV不同型别的流行病学数据，一般划分为型别组合HPV6/11、HPV16/18、HPV31/33/45/52/58和其他型别（无法涵盖的其他情形，需具体问题具体分析），有效性评价标准如下：

生殖器疣：试验疫苗针对HPV6/11相关生殖器疣的保护效力95%置信区间（CI）下限＞25%。

子宫颈癌：试验疫苗针对HPV16/18相关CIN2、CIN3、AIS或子宫颈癌复合终点的保护效力95%CI下限＞30%；针对HPV31/33/45/52/58相关CIN2、CIN3、AIS或子宫颈癌复合终点的保护效力95%CI下限＞25%。更高价次的HPV疫苗需在此基础上进一步提供其他型别的额外获益（例如其他型别相关CIN2、CIN3、AIS或子宫颈癌复合终点的保护效力95%CI下限＞0%）。鼓励申请人在获得早期临床试验结果后、开展确证性临床试验前，就试验疫苗其他型别额外获益相关试验设计、获益/风险评估等问题与药品审评机构进行沟通交流。

由于外阴癌、阴道癌、肛门癌等发病率更低，评价时难以进一步划分型别组合。若已获得针对子宫颈癌的保护效力，针对上述适应症可以试验疫苗针对所有疫苗型别相关的VIN2、VIN3或外阴癌；VaIN2、VaIN3或阴道癌；AIN1、AIN2、AIN3或肛门癌复合终点的保护效力95%CI下限＞0%为评价标准。

现实生活中，受试者可能会同时确诊为不同程度/类型的组织病理学改变、同时感染两种及以上HPV型别或感染某种HPV型别后再感染其他型别。对于复合终点来说，不管病例满足其中一条还是多条标准最多计数一次。但是人为地将研究终点划分为不同型别组合时可能会导致归因困难，因此建议进行敏感性分析：一是不同型别组合分别计数一次，如某确诊为CIN2的病例核酸分型发现同时感染HPV16/31/33，在分析针对所有型别的保护效力时该病例只计数一次，但在分析HPV16/18、HPV31/33/45/52/58相关复合终点病例时分别计数一次；二是混合感染病例不纳入任何型别组合的敏感性分析（即敏感性分析排除所有混合感染病例）。

2.2迭代疫苗

在上一代疫苗充分证实保护效力的前提下，迭代疫苗与上一代疫苗的共有型别可基于在血清中可测量的中和抗体免疫原性比较来进行有效性评价（详见本章节3.免疫原性评价）。共有型别达到免疫原性非劣效后，可桥接其在上一代疫苗中获批的适应症，但仍建议针对共有型别所致的PI12或CIN2、CIN3、AIS或子宫颈癌等组织病理学改变进行监测和描述性分析，以防新增型别对共有型别的保护效力有所干扰。

对于新增型别，阳性对照可视同安慰剂。同第一代疫苗有效性评价方式，新增型别的评价也采取部分型别组合模式。例如，若含HPV31/33/45/52/58型别组合，其PI1295%CI下限应＞25%。出现混合感染时，针对不同型别组合PI12的分析方法可参考第一代疫苗相关章节。

以PI12申报上市时，说明书【作用与用途】将注明共有型别在上一代疫苗中获批的适应症，并提示已获得新增型别持续感染的临床试验数据，相关CIN2、CIN3、AIS或子宫颈癌等组织病理学终点保护效力尚在研究中。原则上，上市后继续随访获得的针对CIN2、CIN3、AIS或子宫颈癌等组织病理学终点的保护效力数据应满足参照第一代疫苗进行型别划分的保护效力评价标准。

3.免疫原性评价

建议设置免疫原性亚组，定期采集血样评估免疫原性（包括免疫持久性），并进行免疫-保护相关性探索。免疫原性检测方法需进行验证。现阶段常用的血清抗体检测方法主要包括假病毒中和抗体检测法（PBNA法）、竞争性免疫试验以及HPV型特异性VLP-IgG结合试验，其中最能反映血清抗体中和活性的方法是PBNA法。如果竞争性免疫试验或HPV型特异性VLP-IgG结合试验与PBNA间的相关性经过验证，也可考虑采用竞争性免疫试验或HPV型特异性VLP-IgG结合试验进行免疫持久性评估。

迭代疫苗与上一代疫苗共有型别的免疫原性主要分析应当基于免前抗体阴性者。参照既往疫苗的研发经验，HPV疫苗接种后阳转率极高，难以观察到组间差异，因此建议以GMT/GMC作为主要终点指标，抗体阳转率作为关键次要终点指标。免疫原性非劣效界值通常为试验疫苗与对照疫苗组间抗体GMT/GMC比值的95%CI下限＞0.67，特殊情况下也可接受以0.5为界值。试验疫苗与对照疫苗组间抗体阳转率差值的95%CI下限＞-5%。

4.安全性考虑

除疫苗临床试验中的一般性安全性考虑外，当前HPV疫苗主要用于女性人群，建议入组时关注妊娠筛查和临床试验期间妊娠事件的随访。

（三）免疫原性桥接试验

除迭代疫苗与上一代疫苗的共用型别可采用免疫原性指标作为主要研究终点外，对于伦理或其他因素无法开展保护效力试验的人群也可以通过免疫原性桥接确证性临床试验研究人群的保护效力，用以支持上市批准。

1.不同年龄人群间的免疫原性桥接

出于伦理考虑，尚未开始性生活的女性无法开展保护效力试验，该人群可基于免疫原性桥接进行有效性评价。

申请人应结合保护效力研究人群的年龄划分，参考WHO和/或我国卫生健康主管部门等权威机构发布的指导意见，合理确定桥接试验中女性的年龄段。对照组应选择具有保护效力数据且年龄接近的人群。如前所述，建议以GMT/GMC作为主要终点指标，抗体阳转率作为关键次要终点指标。免疫原性桥接非劣效标准为试验组与对照组抗体GMT/GMC比值的95%CI下限＞0.67，且阳转率差值的95%CI下限＞-5%。

2.不同特征人群间的免疫原性桥接

HPV相关生殖器疣、肛门疾病等在男性和女性中的相似性，支持不同性别间的免疫原性桥接。举例来说，HPV疫苗预防肛门相关疾病的保护效力试验一般选择男-男性行为或免疫缺陷等高危人群。在男性人群中确证保护效力后，女性可通过免疫原性研究桥接预防肛门相关疾病的适应症，评价标准可参考“不同年龄人群间的免疫原性桥接”。

五、上市后研究

HPV疫苗上市后应继续开展保护效果及免疫持久性研究。保护持久性主要关注组织病理学改变等疾病终点，免疫持久性可通过在试验疫苗组设立免疫原性亚组获得，同时应进一步探索组织病理学终点和病毒学/免疫原性指标间的相关性。

受试者的随访应至少持续至全程免后72个月，鼓励更长期的有效性和安全性观察，例如10年及以上。尤其是未成年人群接种HPV疫苗的时间距离子宫颈病变高发年龄的时间间隔更长，更应持续进行免疫持久性观察，以确定是否需要加强免疫，何时需要加强免疫。

上市后安全性监测和药物警戒计划相关考虑基本同其他疫苗，但建议长期安全性随访重点关注疫苗接种对妊娠结局、新发急性和慢性疾病（尤其是新发自身免疫性疾病）的影响。此外，建议尽早开展免疫功能缺陷（如艾滋病患者）、合并其他生殖器病原体感染等高危人群研究。

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附录缩略语